Traduzido por Cultivador de Estrelas .Org via – Nature.com
A evidência anedótica de que as preparações de cannabis têm benefícios médicos, juntamente com a descoberta do canabinóide Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) psicotrópico da planta, iniciou esforços para desenvolver terapêuticas baseadas em canabinóides. Esses esforços foram marcados por decepções, principalmente em relação aos efeitos centrais indesejados resultantes da ativação do receptor canabinóide 1 (CB1), que limitaram o uso terapêutico de medicamentos que ativam ou desativam esse receptor.
A descoberta do CB2 e de ligantes do receptor endógeno de canabinóides (endocanabinóides) levantou novas possibilidades para o direcionamento seguro desse sistema endocanabinóide. No entanto, o sucesso clínico tem sido limitado, complicado pela descoberta de um sistema endocanabinóide expandido – conhecido como endocanabinoidoma – que inclui vários mediadores bioquimicamente relacionados aos endocanabinóides, seus receptores e enzimas metabólicas.
As aprovações de nabiximóis, uma mistura de THC e o canabinóide canabinóide não psicotrópico, para o tratamento de espasticidade e dor neuropática na esclerose múltipla, e de canabidiol botânico purificado para o tratamento de formas não tratáveis de epilepsia pediátrica, trouxeram o uso terapêutico de canabinóides e endocanabinóides em doenças neurológicas para o centro das atenções.
Nesta revisão, fornecemos uma visão geral do sistema endocanabinóide e do endocanabinoidoma antes de discutir seu envolvimento e relevância clínica para uma variedade de distúrbios neurológicos, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática. , acidente vascular cerebral, epilepsia e glioblastoma.
PONTOS CHAVE
Os receptores canabinóides 1 e 2 (CB1 e CB2), os dois endocanabinóides anandamida e o 2-araquidonoilglicerol e as enzimas anabólicas e catabólicas endocanabinóides formam o sistema endocanabinóide.
A sinalização endocanabinóide está envolvida na regulação da homeostase de células, tecidos, órgãos e organismos, desenvolvimento cerebral, liberação de neurotransmissores e plasticidade sináptica e liberação de citocinas da micróglia e, portanto, está implicada em vários distúrbios neurológicos.
A sinalização endocanabinóide é alterada na maioria dos distúrbios neurológicos; intensificadores ou inibidores da sinalização endocanabinóide podem ter efeitos terapêuticos em modelos pré-clínicos, dependendo das características da doença e dos papéis de CB1 e CB2.
Os endocanabinóides podem ativar diferentes receptores e suas vias biossintéticas e catabólicas são frequentemente compartilhadas com outros mediadores. Consequentemente, o sistema é considerado parte de um sistema de sinalização expandido, o endocanabinoidoma.
O endocanabinoidoma dificulta o direcionamento terapêutico das enzimas anabólicas ou catabólicas endocanabinóides, mas os inibidores da inativação endocanabinóide e os moduladores alostéricos de CB1 e CB2 estão sendo ativamente investigados em distúrbios neurológicos.
A existência do endocanabinoidoma explica em parte por que alguns canabinóides não eufóricos, que afetam várias proteínas endocanabinoidômicas, são úteis no tratamento de distúrbios neurológicos, como esclerose múltipla e epilepsia.
A cannabis sativa é uma planta comum que tem sido usada para diversas finalidades há milênios. Flores dessecadas de algumas variedades de plantas de cannabis que contêm compostos psicotrópicos foram usadas pelos chamados curandeiros nas primeiras civilizações.
Evidências anedóticas e, mais recentemente, relatos de casos médicos sugerem que a planta tem efeitos terapêuticos1. No final do século XX, o primeiro composto derivado da cannabis foi aprovado para uso clínico2 e, posteriormente, o primeiro foi aprovado para um distúrbio neurológico 3,4.
Os produtos naturais típicos que derivam de flores de plantas de cannabis (canabinóides) – como Delta9- o tetra-hidrocanabinol (THC) e o canabaniol não-eufórico (CBD) 5,6 – foram caracterizados na década de 1960, levando a grandes avanços na nossa compreensão dos efeitos da planta.
A percepção do mecanismo de ação do THC, que é o componente psicotrópico da maconha, levou à identificação dos receptores canabinóides na década de 19907,8 e, consequentemente, dos ligantes endo genéricos desses receptores, que ficaram conhecidos como endocanabinóides. Posteriormente, ficou claro que os receptores canabinóides e os endocanabinóides são moléculas de sinalização pleio-trópicas envolvidas no restabelecimento da homeostase após insultos patológicos, sugerindo oportunidades terapêuticas para múltiplas patologias, incluindo distúrbios neurológicos.
Estudos em modelos animais logo mostraram que esse sistema de sinalização é alterado em doenças neurológicas, motivando esforços para traduzir esses achados em tratamentos17. A aprovação de nabiximóis – uma combinação de THC e CBD – para o tratamento da dor e / ou espasticidade na esclerose múltipla (EM) em 2005 (REF.3) foi um marco na pesquisa da cannabis. Nesta revisão, primeiro fornecemos uma visão geral de can-nabinóides e o sistema endocanabinóide estendido (o endocanabinoidoma). Em seguida, consideramos as bases moleculares e celulares da função e mau funcionamento do endocanabinoidoma no cérebro e discutimos estudos pré-clínicos e clínicos de canabinóides e medicamentos à base de endocanabinoidoma como potenciais terapias em distúrbios neurológicos.
AVC e isquemia neonatal e receptores CB1 e CB2.
A ativação do CB1 protege contra o AVC agudo por meio de vários mecanismos, incluindo atenuação da perturbação da BBB, reduções no edema cerebral e volume de tecido infartado e indução de hipotermia, efeitos que geralmente são revertidos pelos antagonistas do CB1.
A gravidade do acidente vascular cerebral está aumentada em camundongos knockout para CB1255, embora um estudo tenha sugerido que os antagonistas de CB1 poderiam ser protetores na oclusão da artéria cerebral transitória ou permanente.Em camundongos com oclusão da artéria cerebral média, a ativação da CB2 reduziu o volume do infarto e melhorou o resultado neurológico e a microcirculação cerebral. função. Curiosamente, o nocaute duplo de CB1 e CB2 em camundongos melhorou a recuperação após o AVC, sugerindo que mecanismos compensatórios não identificados sejam ativados.
De fato, a palmitoiletanolamida e outras N-acetiletanolaminas protegidas contra isquemia cerebral focal transitória em ratos e contra os efeitos da oclusão da artéria cerebral média em camundongos por meio de mecanismos que não exigem a ativação de CB1, CB2 ou TRPV1, enquanto a OEA reduziu o volume de infarto via PPARα neste último modelo, e déficits cognitivos espaciais aprimorados através do aprimoramento da neurogênese do hipocampo em camundongos com isquemia cerebral focal transitória.
Endocanabinóides. Vários estudos em modelos de isquemia de roedores após acidente vascular cerebral mostraram que os níveis cerebrais de N-acetiletanolaminas estão elevados. Esse aumento parece ser ainda maior após reperfusão. Os níveis de 2-AG no cérebro não são afetados. De acordo com esses estudos em murinos, os níveis de palmitoetilamida estão elevados no sangue de pacientes com acidente vascular cerebral agudo.Efeitos dos fitocanabinóides. Os efeitos neuroprotetores do CBD após acidente vascular cerebral isquêmico têm sido amplamente investigados.
No modelo de camundongo para oclusão da artéria cerebral média, o CBD reduziu o tamanho do infarto, aumentou o fluxo sanguíneo cerebral, melhorou o comportamento motor e aumentou a sobrevida ao atuar nos receptores 5-HT1A266. O CBD também reduziu a lesão isquêmica ao regular positivamente as proteínas NCX2 e NCX3 do trocador Na + –Ca2 +267 e protegida contra danos hipóxico-isquêmicos em ratos e leitões recém-nascidos. Após hipóxia-isquemia em porcos recém-nascidos, o CBD reduziu o edema e convulsões cerebrais e o dano cerebral foi revertido após 72 h do tratamento.
No mesmo modelo, o tratamento com CBD reduziu o volume de infarto e melhorou os parâmetros funcionais. No cérebro anterior de camundongos recém-nascidos privados de oxigênio e glicose, o CBD teve um efeito neuroprotetor parcialmente mediado pelos receptores da adenosina. Finalmente, o CBD reduziu os danos cerebrais e melhorou a recuperação funcional em longo prazo em um modelo de rato com AVC isquêmico arterial perinatal.
Estudos clínicos. Atualmente, os nabiximóis estão sendo testados como uma terapia adicional para espasticidade pós-AVC. Anteriormente, a palmitoiletanolamida com luteolina era testada em pacientes com AVC durante a reabilitação e melhorava os comprometimentos cognitivos, espasticidade, dor e independência nas atividades da vida diária.
Receptores endocanabinoidômicos em distúrbios neurológicos agudos ou degenerativos. A ativação de receptores em caixas vermelhas é prejudicial, a ativação de receptores em caixas azuis é protetora e a ativação de receptores em caixas não coloridas pode ser prejudicial ou protetora, dependendo do contexto, ou tem efeitos pouco claros.
a | A ativação endocanabinóide retrógrada do receptor canabinóide pré-sináptico 1 (CB1) em alguns neurônios glutamatérgicos é protetora em distúrbios neurodegenerativos agudos e crônicos. No entanto, em condições crônicas, a sinalização do CB1 pode perder a seletividade espacial, espalhar-se por outras populações do CB1, como as de outros neurônios ou nos terminais e astrócitos GABAérgicos e astrócitos nas sinapses tripartidas; Nos dois últimos casos, a sinalização CB1 contribui para a excitotoxicidade.
Da mesma forma, as interações endocanabinóides com os canais Ca2 + pré-sinápticos do tipo T (Cav3.2) e o receptor 55 acoplado à proteína G (GPR55) nos neurônios, e com o potencial transitório do canal catiônico da subfamília V membro 1 (TRPV1) nos neurônios ou na microglia inflamatória, podem neutralizar ou contribuir para a excitabilidade neuronal e a excitotoxicidade do glutamato, enquanto o TRPV1 pós-sináptico reduz a excitotoxicidade do glutamato inibindo a sinalização do receptor AMPA.
b | Condições hipóxicas ou lesão neuronal ativam microglia, que pode ter fenótipos pró-inflamatórios (M1) ou protetores (M2). A ativação do CB2 e do receptor ativado por proliferador de peroxissoma- (PPARγ) e PPARα promove o fenótipo M2. GPR18 e GPR55 regulam a migração microglial, mas se são anti-inflamatórios ou pró-inflamatórios não está claro. O papel do TRPV1 na regulação do saldo M1-M2 é controverso e pode depender do contexto. As micróglias M2 reativas produzem citocinas (pontos verdes) que estimulam a formação de astrócitos reativos, que por sua vez modulam a migração e diferenciação de células-tronco neurais, liberando fatores tróficos positivos e negativos (pontos azuis claro e verde escuro) e participam da gliose.
A ativação de CB1 e CB2 estimula a migração e proliferação de células-tronco neurais, respectivamente, e, juntamente com o PPARγ, induz a neurogênese do adulto. iNOS, óxido nítrico sintase induzível; MHC, principal complexo de histocompatibilidade; TGFβ, fator de crescimento transformador- β; TNF, fator de necrose tumoral. Parte b, esquerda, adaptado de REF.342, Springer Nature Limited. Parte b, à direita, adaptado da REF.343, Springer Nature Limited.
1 Institute of Biomolecular Chemistry, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli, Italy.
2 Institute of Translational Pharmacology, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Rome, Italy.
3 Heart and Lung Research Institute of Université Laval, Québec City, Québec, Canada.
4 Institute for Nutrition and Functional Foods, Université Laval, Québec City, Québec, Canada.
Luigia Cristino , Tiziana Bisogno and Vincenzo Di Marzo.
